2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
南大“三板斧”直指科研评价改革******
从率先引入SCI论文指标,到主动打破“SCI至上”——
南大“三板斧”直指科研评价改革
■新征程新作为
今年,南京大学天文与空间科学学院教师李川顺利晋升为教授。
作为“羲和号”卫星科学与应用系统的总设计师,从2015年起,李川便将主要精力投入卫星工程的论证和研发中,志在解决我国太阳物理研究严重依赖国外卫星数据的“卡脖子”问题。经过团队多年艰苦付出,2021年,“羲和号”发射成功,开启了我国空间探日的时代。正是由于在这项国家重大工程中的突出贡献,李川在今年的教授职称评审和答辩中获得了校内外评委一致认可,顺利晋升。
党的二十大报告提出,深化科技体制改革,深化科技评价改革。近年来,南大积极改革科研评价体系,坚持质量与贡献导向,取消了“数论文、数项目、数奖项”单一评价体系,重点评价学术贡献、社会贡献以及人才培养贡献,为科研创新注入源头活水。
优化考评体系,避免一把尺子量到底
20世纪80年代末,南大作出了一项至今还在影响我国高等教育界的决定:率先从国外引入SCI(科学引文索引)论文指标,作为当时教师职称评审、博士生学位授予的重要评价标准。
这项改革对于当时还较为封闭的国内高校来说,无疑是一颗“重磅炸弹”。“当时国内外学术水平差距较大,缺乏客观有效的科技评价体系,SCI论文指标凭借其透明、简单、客观等优势,迅速在国内得到广泛应用,对推动南大等国内高校科研成果走向国际舞台起到了积极作用。”南大科学技术处处长姜田表示。
20世纪90年代起,在国际学术期刊上发表的SCI论文数量等量化指标,成为中国考核评价学术成果的主要标准。然而,过度追求SCI论文数量的现象逐渐显现,科研工作出现了价值追求扭曲、学风浮夸浮躁和急功近利等问题。
打破“SCI至上”,避免一把尺子量到底,曾经的“吃螃蟹者”开启了改革的步伐,从2014年提出做问题导向的原创研究,到2018年提出构建“三位一体原创驱动式”科学研究新模式,一系列改革让南大科研评价的理念更加明晰:建立以科技创新质量、学术贡献为导向的评价体系,让科研人员在创新链条上走得更远。
如今,南大吹响了科研评价改革“先锋号”,正在实践以质量和贡献为要素,以论文、奖项、专利、专著、决策咨询报告、文献整理、学术译著、艺术创作等各类成果形式为支撑的综合评价体系。同时,全面考察人才在培养周期内的表现,包括师德师风、教育教学、科学研究、社会服务、专业发展等。
从事传感芯片相关研究的南大教师张丽敏就是“不唯论文和影响因子”评审机制的受益者。5年来,她专注于国家战略和民生需求引导的科研工作。尽管相关研究存在难度大、周期长、期刊影响因子低等问题,但这并未阻碍她晋升为教授。职称评审时,张丽敏重点介绍了研究工作的原创性和自主知识产权的完整性,展示了相关成果在非接触可穿戴设备、运动姿势识别等领域的应用与前景,获得评委认可,顺利晋升。
“对取得重大理论创新成果、前沿技术突破、解决重大工程技术难题、在经济社会事业发展中作出重大贡献的教师,申报高级职称时论文不作限制性要求,进一步倡导学术贡献、社会贡献。”中国科学院院士、南大校长吕建表示,创新服务是教师的第一贡献。学校紧紧围绕“双一流”建设总体目标,大力开发教师“第一资源”,突出质量贡献,着力下好科研评价改革“先手棋”。
为了进一步激发科研人员创新活力,2021年,南大完善科研创新激励办法,由过去简单的工分制变成主客观评价相结合的形式,不可量化的贡献有了体现方式。同时,纳入评价的成果形式更加多元,论文在量化评价环节中的权重明显降低。
落实分类评价,打通各类人才晋升通道
南大艺术学院教师陆庆龙擅长油画和水彩画,他的50多幅作品被中国美术馆、中国国家博物馆、江苏美术馆等机构收藏。
“作为美术专业,实践性与创作能力一直是这个专业应该具备的重要特质,但在综合类大学的职称评审体系中往往不受重视。”让陆庆龙欣慰的是,南大充分考虑到实践类专业特点,在职称评审中予以突破。
在评审述职中,陆庆龙没有简单地选择期刊学术文章进行介绍,而是重点展示了自己近年来的美术创作。他在业界高度认可的“全国美术作品展览”上分别获得了“中国美术奖”金、银、铜奖,这些优秀创作成果得到了专家评委一致认可,使他顺利晋升教授。
在南大,越来越多像陆庆龙这样的特殊人才被“破格”聘用。作为全国较早开展分类评价的高校之一,南大在人文、社科、数理等学科分类基础上,进一步打破同质化评价标准,围绕学科特殊性,有针对性地分类设置审查形式及要求,并深化推行代表作制度,建立更专业的“小同行”专家组进行评审,确保评审客观、公正和专业。
例如,在校内学科学术方向中较为小众冷僻或专业特色明显的语言、书画艺术等被列入“冷门绝学”评审组,增加“作品参加国家顶级展览”“被著名博物馆收藏”等定性指标描述;面向航空航天等国家需求的科研人员设立专用先进技术学科组,评价重点放在是否在专用先进技术领域获得较大学术影响或取得经济、社会效益。
南大电子科学与工程学院副教授陈乐长期从事航空航天领域相关工作,多次主持并参与航天部门重要科研项目,但由于科研项目的特殊性,成果难以成文。在过去的评价导向下,特殊科研项目一线研究人员在职称评审中往往竞争力不足,人才的“引、留、用”困境难以解决。
针对此类人才评价特殊性,南大积极“做减法”。教师的职称评审不再唯论文数量,转而关注人才的代表性成果,兼顾科研任务类型和国家与社会认可度。根据科研项目等级,构建合理、公平、透明的人事考核制度,同时配套相应的目标激励和政策激励制度等。
“分类评价体系让青年科研人员最大化享受政策红利,有更多的获得感和成就感,激励我们聚焦主责主业,能够轻装远行。”陈乐说。
据统计,在2019到2021年度专用先进技术学科组职称评审中,最终评定教授5人、副教授2人;在特殊岗位学科组评审中,2人获评教授。
“学校积极在不同学科、不同层次、不同阶段人才特点的精细化分类评价机制上积极探索。”南大人力资源处副处长孙涛表示,希望通过健全分类评价体系,破除思想桎梏,让更多青年科技人才心无旁骛地面向国家重大需求,潜心前沿基础研究,推动学校师资队伍建设高质量发展。
坚持发展性评价,尊重人才成长规律
“在我工作初期长时间没有高水平论文产出的情况下,学校充分肯定了实验室建设的进展。”今年,南大现代工程与应用科学学院教授聂越峰入选国家重大人才工程,成为学校A层次领军人才。回顾这些年科研历程,聂越峰认为,学校提供的良好科研条件和宽松学术环境,让他坚定信心瞄准颇具挑战的前沿基础问题展开研究。
自2015年来到南大后,聂越峰一直致力于建设具有国际领先水平的氧化物分子束外延与原位角分辨光电子能谱实验平台,到2018年首聘期考核时,他只发表了一篇论文。但学校对其工作状态和阶段性成果进行了综合评价,继续给予支持。2019年,他带领团队制备出世界上最薄的钙钛矿氧化物新型二维材料,并取得系列进展,相关成果两度发表于《自然》杂志。
聂越峰的经历并非个例。近年来,南大尊重人才成长规律,坚持将发展性评价思想贯穿于考核评价工作全过程,使人才评价激励机制从“指挥棒”升级为“推进器”、从“检测站”转型为“加油站”。学校邀请同行专家共同组成专家组,注重聘期进展,对于早期在搭建实验平台投入较多精力、建设进展较好、论文成果显示度不高的人才给予充分肯定。
对于处在不同发展阶段的人才,南大倡导不同的学术成果显示内容,重点评估发展潜力,对青年学者,注重学术活跃性的评价,鼓励他们立足科学前沿攀登科学高峰,逐步形成自身学术特色;对中青年学者,注重个人学术研究系统性的评价,鼓励他们建立和扩大自身学术影响力,着力组织科研团队主持承担国家级重大课题;对于学科带头人,注重评价其学术研究高度,鼓励他们提携培养青年人。
“对不同学科领域、不同发展层次的教师而言,科研产出的周期和方式均有所差异,坚持考核与跟踪相结合、评价与发展相一致是南大发展性评价的核心理念。”孙涛介绍,动态性与科学性相结合的评价方式,给“一顶帽子戴到底”的痼疾下了一剂猛药,避免了仰赖头衔、逆向“发展”现象的滋生,而在评价过程中贯彻“引育并举”原则,有力提升了师资队伍整体实力,增强了人才队伍的竞争力与活力。
科技立则民族立,科技强则国家强。当前,南大正广泛开展“全面贯彻二十大精神,加快建设‘第一个南大’”大讨论,充分借鉴师生真知灼见,为建设世界一流大学解放思想、集思广益、凝聚力量。中国科学院院士、南大党委书记谭铁牛表示,学校将全面落实习近平总书记建设“第一个南大”的重要指示和重要回信精神,着力发挥教育、科技、人才的基础性、战略性支撑作用,建设一流教学科研队伍,提供战略人才支撑,不断培养战略科学家,打造一流科技领军人才和创新团队,造就一流青年科技人才队伍,为实现中华民族伟大复兴作出新的更大贡献。(本报记者 焦以璇 通讯员 于玥晗)
(文图:赵筱尘 巫邓炎)